Was passiert, wenn Sie ein menschliches Gen durch eine Kopie des Neandertalers ersetzen?

Was sind die Hauptunterschiede zwischen modernen Menschen und unseren engsten Verwandten, Neandertalern und Denisovanern? Für Neandertaler scheint es keinen offensichtlichen Unterschied zu geben. Sie verwendeten fortschrittliche Werkzeuge, machten Kunst und ließen sich in extrem rauen Umgebungen nieder. Aber soweit wir wissen, war die Gesamtbevölkerung überhaupt nicht hoch. Als moderne Menschen in Eurasien auftauchten, wurde unsere Zahl größer, wir verbreiteten uns mehr und die Neandertaler und Denisovaner endeten schließlich und starben schließlich aus.

Dank unserer Fähigkeit, alte DNA zu erhalten, haben wir uns nun die Genome von Neandertalern und Denisovanern angesehen, um eine spezifischere Frage zu stellen: Könnten einige unserer Unterschiede auf die Genetik zurückzuführen sein?

Die drei Typen sind Verwandte, daher ist die Anzahl der Unterschiede in unseren Proteinen relativ gering. Ein großes internationales Forschungsteam identifizierte jedoch eines und baute es wieder in Stammzellen um, die von modernen Menschen erhalten wurden. Die Forscher stellten fest, dass das aus diesen Zellen bestehende Nervengewebe bemerkenswerte Unterschiede zu demselben implantierten Gewebe mit der modernen menschlichen Version dieses Gens aufwies.

Keine Supernova

In einem ersten Schritt ihrer Arbeit mussten die Forscher bestimmen, auf welches Gen sie abzielen würden. Wie oben erwähnt, sind die Genome der drei Arten sehr ähnlich. Und die Ähnlichkeit nimmt nur zu, wenn Sie sich die Teile des Genoms ansehen, die für Proteine ​​kodieren. Eine weitere Komplikation besteht darin, dass einige Kopien der in Neandertalern gefundenen Gene in einem kleinen Teil des modernen Menschen noch vorhanden sind. Die Forscher wollten ein Gen finden, bei dem sowohl Neandertaler als auch Denisovaner eine Kopie hatten und fast alle modernen Menschen eine andere.

Von den Zehntausenden von Genen fanden sie nur 61, die diesen Test bestanden hatten. Die Person, auf die sie sich konzentrierten, wurde gerufen Nova 1. Trotz des explosiven Namens Nova 1 Es wurde einfach benannt, nachdem entdeckt wurde, dass es ursprünglich mit Krebs in Verbindung gebracht wurde: ventrales neuroventrales Antigen 1. Ein Blick durch den Stammbaum der Wirbeltiere zeigt, dass Neandertaler und Denisovaner eine Kopie von gemeinsam haben Nova 1 Mit allem von anderen Primaten bis zu Hühnern, was bedeutet, dass es in einem Vorfahren vorhanden war, den Säugetiere mit Dinosauriern teilen.

Fast alle Menschen haben jedoch eine andere Kopie des Gens (bei der Suche nach einer Viertelmillion Genomen in einer Datenbank konnten die Forscher nur drei Fälle einer Kopie von Neandertalern identifizieren). Der Unterschied ist subtil – eine eng verwandte Aminosäure an einer Stelle in einem Gen zu wechseln – aber es ist ein Unterschied. (Für diejenigen, die sich interessieren, von Isoleucin bis Valin.)

Aber Nova 1 Es ist die Art von Gen, bei der kleine Veränderungen große Auswirkungen haben können. Die zur Herstellung von Proteinen verwendeten RNAs bestehen zunächst aus einer Mischung nützlicher Teile, die durch nutzlose Kommas getrennt sind und aufgeteilt werden müssen. Bei einigen Genen können die verschiedenen Teile auf mehrere Arten miteinander geteilt werden, so dass aus derselben RNA unterschiedliche Proteinformen gebildet werden können. Nova 1 Es reguliert den Spleißprozess und kann bestimmen, welche Form mehrerer Gene in den Zellen gebildet wird, in denen es aktiv ist. Zum Nova 1Die Zellen, in denen es aktiv ist, umfassen viele Teile des Nervensystems.

Wenn dieser letzte Absatz etwas verwirrend ist, lautet die Kurzversion wie folgt: Nova 1 Es kann die Arten von Proteinen verändern, die in Nervenzellen hergestellt werden. Und da Verhalten ein Bereich ist, in dem sich moderne Menschen von Neandertalern unterscheiden können, ist es ein interessantes Ziel für diese Art von Studien.

Auf die Nerven

Es gibt eindeutig ethische Probleme bei dem Versuch zu sehen, was eine Version von Neandertalern bei tatsächlichen Menschen bewirken würde. Einige Technologien, die in den letzten zehn Jahren entwickelt wurden, ermöglichen es uns nun, das Problem auf eine völlig andere Art und Weise anzugehen. Erstens konnten die Forscher Zellen von zwei verschiedenen Personen entnehmen und in Stammzellen verwandeln, die sich zu jeder Zelle im Körper entwickeln können. Dann verwendeten sie die CRISPR-Geneditierung, um die menschliche Version des Gens in eine Neandertaler-Version umzuwandeln. (Oder, wenn Sie weniger gemeinnützig sind, können Sie es die Hühnerversion nennen.)

Nach einer gründlichen Prüfung ergab sich, dass Nova 1 Es war das einzige Gen, das durch die Modifikation verändert wurde. Die Forscher induzierten Stammzellen, um für die Großhirnrinde typische Neuronen zu bilden.

Die resultierenden Neuronengruppen waren kleiner, wenn sie von Zellen mit einer Neandertaler-Version von gebildet wurden Nova 1Obwohl diese Gruppen eine komplexere Oberflächenform hatten. Zellen mit der Neandertaler-Version wuchsen ebenfalls langsamer und neigten dazu, einen Prozess zu durchlaufen, der häufig zum Zelltod führt. Es war also klar, dass die Neandertaler-Version das Verhalten von Stammzellen verändert hatte, als diese in Neuronen umgewandelt wurden.

Die Unterschiede waren auch auf genetischer Ebene offensichtlich. Das Forscherteam suchte nach Genen, die die Aktivität (gemessen anhand der Messenger-RNA-Spiegel) in Zellen mit Neandertalern veränderten. Nova 1. Es gab eine große Anzahl von ihnen, und unter ihnen waren einige der Hauptregulatoren der Neuroentwicklung. Und wie es vom Spleißregulator zu erwarten war, gab es Hunderte von Genen, die Änderungen in der Art und Weise erfuhren, wie proteinkodierende RNAs zusammengesetzt wurden.

Viele dieser Gene scheinen an der Bildung und Aktivität von Synapsen beteiligt zu sein, den individuellen Verbindungen zwischen Nervenzellen, die es ihnen ermöglichen, miteinander zu kommunizieren. Es überrascht nicht, dass dies das Verhalten dieser Verbindungen ändert. Normalerweise bilden Neuronen in der Kultur Bindungen und koordinieren ihre Aktivität. In Zellen, die die Neandertaler-Version von enthalten Nova 1Es gab weniger Koordination und einen höheren Hintergrund als die zufällig abfeuernden Signalneuronen.

Eine Frage des Kontextes

Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Existenz einer Neandertaler-Version von Nova 1 Keine gute Sache für die Neuronen des modernen Menschen. Es wird jedoch mehr Arbeit erfordern, um festzustellen, ob alle hier beschriebenen Änderungen ein Produkt spezifischer Unterschiede zwischen den beiden Proteinen sind oder einfach darauf zurückzuführen sind, dass Neuronen aufgrund einer schlechten Genregulation ungesund sind.

Die Forscher warnen jedoch auch davor, die Ergebnisse im Allgemeinen zu überinterpretieren – obwohl die Ergebnisse darauf hindeuten, dass sie kein klarer Hinweis darauf sind, dass die genetischen Veränderungen unser Gehirn grundlegend von denen unserer engsten Verwandten unterscheiden.

Die Entwicklung der menschlichen Version dieses Gens erfolgte vor dem Hintergrund vieler anderer subtiler Veränderungen im menschlichen Genom, entweder in seiner codierenden Sequenz oder (häufiger) in den Sequenzen, die seine Aktivität regulieren. Diese Änderungen könnten alle schädlichen Auswirkungen ausgleichen, die durch die Aktivitätsunterschiede der modernen menschlichen Version von verursacht werden Nova 1. Ein plötzlicher Abfall der ursprünglichen Version eines Gens kann dazu führen, dass Unterschiede nur aufgrund der Inkompatibilität zwischen dem Gen und all diesen Kompensationen auftreten.

Es würde also einige Zeit dauern, um herauszufinden, wie sehr sich dieses einzelne Gen in Bezug auf das menschliche und das Neandertaler-Gehirn unterscheidet. Hauptsache aber jetzt ist es überhaupt möglich, diese Fragen zu stellen. Die Techniken, mit denen diese Ergebnisse erzielt wurden, gab es vor diesem Jahrhundert noch nicht – die Geneditierung mit CRISPR ist weniger als ein Jahrzehnt alt. Die bloße Tatsache, dass wir das wissen, ist ziemlich überraschend.

Science, 2021. DOI: 10.1126 / Wissenschaft. aax2537 ((Über DOIs).