Untersuchungen zeigen, wie Melatonin das Langzeitgedächtnis verbessert

Anhand eines Mausmodells stellten die Forscher Veränderungen im Phosphorylierungsgrad wichtiger Proteine ​​fest, die an der Bildung des Langzeitgedächtnisses beteiligt sind.

Mehrere Studien haben die Wirkung von Melatonin und seinen Derivaten auf die Gedächtnisverbesserung in Tiermodellen gezeigt. Es ist auch bekannt, dass die Bildung von Kurz- und Langzeitgedächtnissen die Phosphorylierung bestimmter gedächtnisbezogener Proteine ​​erfordert. Die molekularen Mechanismen, die der Melatonin-induzierten Gedächtnisverbesserung zugrunde liegen, sind jedoch noch unklar.

Jetzt haben medizinische Forscher der Sophia-Universität in Japan in einem kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel wichtige Erkenntnisse gewonnen, die wesentlich zur Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen beitragen Neurologischer Bericht.

Erforschung der Wirkung von Melatonin auf gedächtnisassoziierte Proteine

Zur Studienhypothese sagt Hauptautor Professor Atsuhiko Chiba von der Abteilung für Material- und Biowissenschaften der Fakultät für Naturwissenschaften und Technologie der Universität Sofia: „Unsere Studie zielte darauf ab, die Auswirkungen von Melatonin, Ramelteon und N1-Acetyl-5-methoxyquinoramin zu untersuchen die relativen Phosphorylierungsniveaus von gedächtnisbezogenen Proteinen, um Signalwege zu erkunden, die mit rezeptor- und nicht-rezeptorvermittelten gedächtnisverstärkenden Wirkungen von Melatonin verbunden sind.

Einfacher ausgedrückt untersuchte das Forschungsteam, dem Dr. Masahiro Sano (derzeit an der Tohoku-Universität angegliedert) und Dr. Hikaru Iwashita (derzeit an der Kansai Medical University angegliedert) angehörten, die Auswirkungen von drei Verbindungen auf die Gedächtnisbildung; Bei diesen Verbindungen handelte es sich um Melatonin, ein Hormon, das von der Zirbeldrüse im Gehirn ausgeschüttet wird. N1-Acetyl-5-methoxyquinoramin (AMK), der biologische Metabolit von Melatonin; Ramelteon, ein Medikament, das Melatoninrezeptoren bindet und aktiviert.

Darüber hinaus untersuchten sie die „Phosphorylierung“ oder die biochemische Anfügung von Phosphatgruppen an Proteinstrukturen von fünf Schlüsselproteinen, die an der Gedächtnisbildung beteiligt sind. Dazu gehörten die extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK), die Calcium/Calmodulin-abhängige Kinase IIα (CaMKIIα), CaMKIIβ, CaMKIV und das cAMP-Response-Element-Bindungsprotein (CREB).

Melatonin und seine Derivate verbessern das langfristige Objekterkennungsgedächtnis bei männlichen Mäusen, indem sie die Phosphorylierung von gedächtnisbezogenen Proteinen über Rezeptor- und Nicht-Rezeptor-Signalwege modulieren. Bildnachweis: Atsuhiko Chiba von der Sophia University

Methodik und Ergebnisse der Gedächtniskonsolidierungsstudie

Vorversuche an männlichen Ratten zeigten deutlich, dass die Verabreichung von Melatonin, Ramelteon oder AMK in einer Dosis von 1 mg/kg die Bildung des Langzeitgedächtnisses erleichterte. Die Forscher haben die Auswirkungen der drei Verbindungen auf weibliche Mäuse nicht untersucht, um mögliche Diskrepanzen in den Daten zu vermeiden, die sich aus den Fortpflanzungszyklen weiblicher Säugetiere ergeben.

Die Bildung des Langzeitgedächtnisses wurde bei männlichen Ratten durch die Durchführung einer Reihe von Experimenten auf der Grundlage der neuartigen Objekterkennungsaufgabe (Novel Objection Recognition Task, NORT) bewertet. In dieser Studie wurden die untersuchten Labormäuse zunächst an drei aufeinanderfolgenden Tagen für jeweils 5 Minuten täglich an eine Versuchsarena gewöhnt. Am vierten Tag wurden zwei identische Objekte in der Experimentierarena platziert und die Ratten durften diese beiden Objekte 5 Minuten lang erkunden (Trainingsphase). Vierundzwanzig Stunden nach Ende der Trainingsphase wurden die männlichen Mäuse dem Test unterzogen. Während der Testphase wurde eines der beiden bekannten Objekte durch ein neues oder unbekanntes Objekt ersetzt. Die Zeit, die die Mäuse damit verbrachten, jedes Objekt zu erkunden – ein gutes Maß für das Objekterkennungsgedächtnis – wurde von einem geschulten Beobachter aufgezeichnet. Es ist eine bekannte Tatsache, dass Ratten mehr Zeit damit verbringen, neue Dinge zu erkunden, denen sie begegnen, und weniger Zeit damit, sich vertrauten Dingen zu nähern.

Als nächstes untersuchten die Forscher die Auswirkungen von Ramelteon und AMK auf die Phosphorylierung von ERK, CaMKIIα, CaMKIIβ, CaMKIV und CREB im Gehirn männlicher Mäuse nach der Tötung von Nagetieren unter Verwendung von Standardprotokollen. Im Hippocampus, einem Lern- und Gedächtniszentrum im Gehirn von Säugetieren, erhöhte die Behandlung mit Ramelteon/AMK die Phosphorylierung von ERK und CREB signifikant. Allerdings verringerten diese Medikamente die CaMKIIα/β-Phosphorylierung in derselben Gehirnregion signifikant. Im perirhinalen Kortex (PRC), der auch mit Gedächtnisfunktionen assoziiert ist, erhöhten sowohl Ramelteon als auch AMK die ERK signifikant, und nur Ramelteon erhöhte die CaMKIIβ-Phosphorylierung signifikant. Im Hippocampus/PRC hatte Ramelteon/AMK keinen Einfluss auf die Phosphorylierung von CaMKIV.

Auswirkungen von Behandlungen bei Gedächtnisstörungen

Zu den Studienergebnissen kommt Professor Shiba zu dem Schluss: „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Melatonin an der Bildung des langfristigen Objekterkennungsgedächtnisses beteiligt ist, indem es die Phosphorylierungsniveaus von gedächtnisbezogenen Proteinen wie ERK, CaMKIIs und CREB in beiden Modulen moduliert.“ ” Rezeptorvermittelte und nicht rezeptorvermittelte Signalwege.“

Welche Auswirkungen könnten diese Studienergebnisse auf den Menschen haben? Die Forscher glauben, dass die Ergebnisse ihrer Studie zur Entwicklung neuer Medikamente beitragen werden, die die Gedächtnisfunktion bei Menschen mit altersbedingtem Gedächtnisverlust mit weniger Nebenwirkungen verbessern können. Für eine immer älter werdende Weltgesellschaft ist das tatsächlich eine großartige Entdeckung!

Referenz: „Auswirkungen von Melatonin auf die Phosphorylierung gedächtnisbezogener Proteine ​​im Hippocampus und perirhinalen Kortex männlicher Mäuse“ von Masahiro Sano, Hikaru Iwashita, Chihiro Suzuki, Mari Kawaguchi und Atsuhiko Chiba, 7. Juni 2023, Neurologischer Bericht.
DOI: 10.1097/WNR.0000000000001911