Organoide des menschlichen Gehirns zeigen, wie sich Mikroglia entwickeln und funktionieren

Zusammenfassung: Forscher haben Organoide des menschlichen Gehirns entwickelt, die Mikroglia, die Immunzellen des Gehirns, enthalten. Mit diesen Organellen können Forscher untersuchen, wie sich Mikroglia in einer realistischeren Umgebung als in früheren Modellen entwickeln und funktionieren.

Forscher haben herausgefunden, dass Mikroglia von der Umgebung beeinflusst werden, in der sie sich entwickeln, und dass sie sowohl bei der Entwicklung als auch bei Krankheiten eine Rolle spielen. Ihre Erkenntnisse könnten zu neuen Behandlungsmethoden für neurologische Erkrankungen führen.

Wichtige Fakten:

• Mikroglia sind für die Entfernung von Zelltrümmern und Krankheitserregern verantwortlich und spielen auch eine Rolle bei der Neuroprotektion.
• Die Forscher fanden heraus, dass Mikroglia von Personen mit Autismus-Spektrum-Störung stärker auf Verletzungen oder Eindringlinge reagierten.
• Die Forscher hoffen, dass ihre Erkenntnisse zu neuen Behandlungsmöglichkeiten für neurologische Erkrankungen wie Autismus-Spektrum-Störung und Alzheimer führen werden.

Quelle: Salik-Institut

An der Schnittstelle zwischen dem menschlichen Immunsystem und dem Gehirn befinden sich Mikroglia, spezialisierte Immunzellen des Gehirns, die eine wichtige Rolle bei Entwicklung und Krankheit spielen. Obwohl die Bedeutung von Mikroglia unbestreitbar ist, bleibt ihre Modellierung und Untersuchung eine herausfordernde Aufgabe.

Im Gegensatz zu einigen menschlichen Zellen, die ex vivo oder in nichtmenschlichen Modellen untersucht werden können, sind menschliche Mikroglia schwierig zu untersuchen, wenn sie aus einer menschlichen gehirnähnlichen Umgebung entfernt werden.

Um diese Barriere zu umgehen, entwickelten die Salk-Wissenschaftler ein Organoidmodell – eine dreidimensionale Ansammlung von Zellen, die Merkmale von menschlichem Gewebe nachahmt. Mit diesem Modell können Forscher erstmals die Entwicklung und Funktion von Mikroglia in lebenden, vom Menschen stammenden Geweben untersuchen.

Darüber hinaus untersuchten die Wissenschaftler von Patienten stammende Mikroglia von Kindern mit vollständiger Autismus-Spektrum-Störung (eine Erkrankung, bei der der Kopfumfang eines Säuglings größer ist als der von 97 Prozent der anderen Säuglinge), um festzustellen, ob die Gehirnumgebung das Wachstum reaktiverer Mikroglia beeinflusst. .

Ergebnisse veröffentlicht in Zelle am 11. Mai 2023 und betonte die Bedeutung der Interaktion von Immunzellen und Gehirn, um das Verständnis neurodegenerativer und entwicklungsbedingter Erkrankungen wie Autismus-Spektrum-Störung und Alzheimer zu verbessern.

„Außerhalb der Gehirnumgebung verlieren Mikroglia nahezu jegliche Funktion und Bedeutung“, sagt Professor Rusty Gage, Hauptautor und Inhaber des Vi und John Alder-Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen.

„Wir wussten, wenn wir einen Weg finden würden, die Umgebung des menschlichen Gehirns in einem Organoid nachzubilden, um menschliche Mikroglia zu untersuchen, hätten wir endlich ein Werkzeug zur Untersuchung, wie sich ein gesundes und ein krankes Gehirn auf Mikroglia auswirkt, und ebenso, wie gesund und krank erkrankte Mikroglia beeinträchtigen das Gehirn.“

Organellen tauchten vor fast zehn Jahren auf und haben sich zu einem allgegenwärtigen Werkzeug entwickelt, das die Lücke zwischen zellulären und menschlichen Studien schließt. Organoide können menschliches Wachstum und Organogenese besser nachahmen als andere Laborsysteme, sodass Forscher in einer realistischeren Umgebung untersuchen können, wie Medikamente oder Krankheiten menschliche Zellen beeinflussen.

Gehirnorganoide werden üblicherweise in Kulturschalen gezüchtet, aber die Organoide sind strukturell und funktionell eingeschränkt, da es keine Angiogenese gibt, die Überlebenszeit kurz ist und verschiedene Zelltypen (z. B. Mikroglia) nicht erhalten bleiben können.

sagt Co-Erstautor Abed Mansour, ein ehemaliger Postdoktorand in Gages Labor und jetzt Assistenzprofessor an der Hebräischen Universität Jerusalem.

„So können wir endlich Organoide des menschlichen Gehirns herstellen, die alle erforderlichen Merkmale aufweisen, um das Wachstum, das Verhalten und die Funktion menschlicher Mikroglia zu regulieren.“

Im Gegensatz zu früheren Modellen schufen die Forscher Organoide des menschlichen Gehirns, die Mikroglia enthalten Und eine dem menschlichen Gehirn ähnliche Umgebung, die es ihnen schließlich ermöglichte, Umwelteinflüsse auf Mikroglia während der Gehirnentwicklung zu untersuchen.

Sie fanden heraus, dass ein bestimmtes Protein namens SALL1 bereits in der elfwöchigen Entwicklungsphase auftauchte und dazu diente, die Identität der Mikroglia zu bestätigen und die reife Funktion zu fördern. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass für die Gehirnumgebung spezifische Faktoren wie die Proteine ​​TMEM119 und P2RY12 für die Funktion von Mikroglia notwendig sind.

„Es ist sehr spannend, ein menschliches Gehirnmodell zu schaffen, das die Umgebung des menschlichen Gehirns effektiv nachbilden kann“, sagt Associate Professor Axel Nemerjan, ein weiterer Autor der Studie.

„Mit diesem Modell können wir endlich untersuchen, wie menschliche Mikroglia in der Umgebung des menschlichen Gehirns funktionieren.“

Als das Team mehr über Mikroglia erfuhr, wurde die Bedeutung der Beziehung zwischen der Gehirnumgebung und Mikroglia deutlich – insbesondere in Krankheitsszenarien.

Das Labor hat zuvor Neuronen von Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung untersucht und festgestellt, dass ihre Neuronen schneller wachsen und komplexere Verzweigungen aufweisen als ihre neuronalen Gegenstücke.

Mit dem neuen Organoidmodell kann das Team fragen, ob diese neuronalen Unterschiede die Umgebung des Gehirns verändert und das Wachstum von Mikroglia beeinflusst haben.

Dazu verglichen sie Mikroglia aus Hautproben von drei Personen mit Makrozephalie-Autismus-Spektrum-Störung mit drei neurotischen Personen mit Makrozephalie.

Die Forscher fanden heraus, dass Personen mit Autismus-Spektrum-Störung die neuronalen Unterschiede aufwiesen, die das Team zuvor beobachtet hatte, und dass Mikroglia von diesen Unterschieden in ihrer Entwicklungsumgebung betroffen waren.

Aufgrund dieser neuronenabhängigen Umweltveränderung reagierten Mikrogliazellen stärker auf Schäden oder Eindringlinge – ein Befund, der die bei einigen Personen mit Autismus-Spektrum-Störung beobachtete Gehirnentzündung erklären könnte.

Da es sich um eine vorläufige Studie mit einer kleinen Stichprobengröße handelte, plant das Team, in Zukunft weitere Mikroglia von anderen Personen zu untersuchen, um ihre Ergebnisse zu überprüfen. Sie wollen ihre Forschung auch auf andere Entwicklungs- und neurodegenerative Krankheiten ausweiten, um herauszufinden, wie Mikroglia zum Krankheitsausbruch beitragen.

„Anstatt das Gehirn zu zerlegen, haben wir beschlossen, es selbst zu bauen“, sagt Co-Erstautor Simon Schaefer, ehemaliger Postdoktorand in Gages Labor und jetzt Assistenzprofessor an der Technischen Universität München.

„Indem wir unser eigenes mentales Modell aufbauen, können wir von unten nach oben arbeiten und Lösungen finden, die sonst von oben nach unten nicht zu erkennen wären. Wir sind bestrebt, unser Modell weiter zu verbessern und die Beziehung zwischen dem Gehirn und dem Immunsystem aufzudecken.“ ”

Weitere Autoren sind Monique Pena, Saeed Kasemzadeh, Lisa Mitchell, Amanda Marr, Daphne Quang, Sarah Stumpf und Clara Pike vom Salk Institute. Johannes CM Schlaczynski, Addison J. Lana und Christopher K. Glass der University of California, San Diego; Irene Santisteban von der Technischen Universität München; und Raghad Zaghal von der Hebräischen Universität Jerusalem.

Finanzierung: Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R01 AG056306, R01 AG057706, R01 AG056511, R01 AG061060, R01 NS108034, U19 NS123719, NCI CCSG: P30 014195, NCI CCSG: P30 014195), der American Heart Association und Paul J. unterstützt. Die Allen Frontiers Group (Förderung 19PABHI34610000), die Brain and Behavior Research Foundation (27685 und 30421), die Deutsche Forschungsgemeinschaft (500300695), die Milky Way Research Foundation und Annette C. Merle Smith und die Robert and Mary Jane Engman Foundation, European Molecular Biology Organization (ALTF 1214-2014), Human Frontiers Science Program (LT001074/2015), European Research Council, Chapman Foundation, JBP Foundation und Helmsley Charitable Trust.

Über diese Forschung in Neuroscience News

Autor: Salik Telecom
Quelle: Salik-Institut
Kommunikation: Salik Telecom – Salik Institut
Bild: Bildquelle: Neuroscience News

Ursprüngliche Suche: offener Zugang.
„Ein in vivo-Neuroorganoidmodell zur Untersuchung der Phänotypen von MikrogliaVon Rusty Gage et al. Zelle

eine Zusammenfassung

Ein in vivo-Neuroorganoidmodell zur Untersuchung der Phänotypen von Mikroglia

Höhepunkte

• Sauerstoffimplantierte Gehirnorgane wie z in vivo Plattform zur Untersuchung menschlicher Mikroglia (hMGs)
• hMGs erwerben und übernehmen menschenspezifische Transkriptionssignaturen in vivoWie Identitäten
• hMGs sind an der Überwachung der Umgebung des menschlichen Gehirns und der Reaktion auf Störungen beteiligt
• Ein von Patienten abgeleitetes Modell zeigt eine durch die Gehirnumgebung induzierte Immunantwort bei Autismus

Zusammenfassung

Mikroglia sind im Gehirn ansässige Makrophagen, die eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung, Homöostase und Krankheit des Gehirns spielen. Bisher waren die Möglichkeiten, Interaktionen zwischen der menschlichen Gehirnumgebung und Mikroglia zu modellieren, jedoch sehr begrenzt.

Um diese Einschränkungen zu überwinden, haben wir eine entwickelt in vivo Ein Transplantationsansatz, der es uns ermöglicht, funktionell reife menschliche Mikroglia (hMGs) zu untersuchen, die in einem physiologisch relevanten menschlichen Gehirnorganoid- und Angiogenesemodell (iHBO) funktionieren.

Unsere Daten zeigen, dass in Organellen vorkommende hMGs menschenspezifische Transkriptionssignaturen erwerben, die sehr ähnlich sind in vivo Gegenstücke. in vivo Die Zwei-Photonen-Bildgebung zeigt, dass hMGs aktiv an der Überwachung der menschlichen Gehirnumgebung, der Reaktion auf lokale Verletzungen und der Reaktion auf systemische Entzündungssignale beteiligt sind.

Abschließend zeigen wir, dass die hier entwickelten implantierbaren iHBOs eine beispiellose Gelegenheit bieten, die funktionellen Phänotypen von Mikroglia bei Gesundheit und Krankheit zu untersuchen und experimentelle Beweise für eine durch die Gehirnumgebung induzierte Immunantwort in einem patientenspezifischen Modell von Autismus mit Makrozephalie zu liefern.