Durch die Hemmung des Enzyms wird das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit gestoppt

Zusammenfassung: Die Forscher fanden heraus, dass die Hemmung eines bestimmten Enzyms, USP30, in einem Mausmodell dopaminproduzierende Neuronen schützte, die normalerweise mit fortschreitender Krankheit verloren gehen.

Diese bahnbrechende Entdeckung weist auf einen neuen therapeutischen Weg hin, der das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verlangsamen oder sogar verhindern könnte.

Die Studie umfasste genetische und pharmakologische Ansätze, um die schützenden Wirkungen der USP30-Hemmung auf die neuronale Gesundheit und Krankheitssymptome zu demonstrieren.

Wichtige Fakten:

1. Die Studie zeigte, dass die Hemmung des Enzyms USP30 dopaminproduzierende Neuronen in einem Mausmodell der Parkinson-Krankheit schützte.
2. Die Forscher verwendeten sowohl genetische „Knockout“-Modelle als auch ein spezielles Molekül, um USP30 zu blockieren, was zu einer erhöhten Beseitigung beschädigter Mitochondrien führte.
3. Diese Erkenntnisse bieten neue Hoffnung für die Entwicklung von Behandlungen, die den Verlauf der Parkinson-Krankheit verändern können.

Quelle: Zu deiner Verfügung

In einer neuen Studie haben Forscher am Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) neues Licht auf wichtige zelluläre Prozesse geworfen, die mit der Entwicklung der Parkinson-Krankheit (PD) verbunden sind.

Die Forschung wird in der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation.

Die Parkinson-Krankheit, von der weltweit etwa 10 Millionen Menschen betroffen sind, ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust der Gruppe von Gehirnzellen verursacht wird, die für die Produktion von Dopamin verantwortlich sind, einem Neurotransmitter, der eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Bewegung und Koordination spielt.

Wenn sich diese Neuronen verschlechtern und der Dopaminspiegel sinkt, kommt es bei Parkinson-Patienten zu einer Vielzahl von Symptomen, darunter Zittern, Steifheit und Gleichgewichts- und Koordinationsschwierigkeiten.

Forscher im Labor des Hauptautors David K. Simon, M.D., Ph.D., Direktor des Zentrums für Parkinson-Krankheit und Bewegungsstörungen am BIDMC, führt in Zusammenarbeit mit Kollegen der Universität Cambridge und Mission Therapeutics ergänzende Experimente durch, die zeigen, dass Inhibitoren eines Enzyms in einem Mausmodell identifiziert wurden schützen Dopamin-produzierende Neuronen, die normalerweise mit zunehmendem Alter verloren gehen. Parkinson-Krankheit, die das Fortschreiten der Krankheit effektiv stoppt.

Die Ergebnisse öffnen die Tür für die Entwicklung neuer Therapien, die auf das Enzym abzielen und das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit beim Menschen verlangsamen oder verhindern können – ein großer ungedeckter Bedarf.

„Unser Labor konzentriert sich auf die Identifizierung der Ursprünge der Parkinson-Krankheit und wir hoffen, dass wir eines Tages das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten verlangsamen oder sogar verhindern können“, sagte Erstautorin Tracey Shi-Chang Fang, PhD. D., ein Lehrer in Simons Labor. „Die Ergebnisse der aktuellen Studie ebnen den Weg in diese Zukunft.“

Es gibt Hinweise darauf, dass Dopamin-produzierende Zellen bei der Parkinson-Krankheit sterben, weil bei der Entfernung alter und dysfunktionaler Mitochondrien aus den Zellen ein Fehler auftritt. Dabei handelt es sich um Organellen, die die Energiequelle der Zellen darstellen und manchmal als Kraftwerke der Zelle bezeichnet werden.

Simon und seine Kollegen konzentrierten sich auf ein Enzym namens USP30, das bei diesem Prozess eine Rolle spielt. In einem Mausmodell, bei dem das Gen fehlte, das das Enzym produziert – ein sogenanntes „Knockout-Modell“, weil für die Zwecke des Experiments ein bestimmtes Gen gelöscht wurde – beobachteten die Forscher, dass der Verlust von USP30 vor der Entwicklung einer Parkinson-ähnlichen Erkrankung schützte. Motorische Symptome, verstärkte Entfernung beschädigter Mitochondrien in Neuronen und Schutz vor dem Verlust dopaminproduzierender Neuronen.

In einer zweiten Reihe von Experimenten validierte das Team Entwöhnungsstudien mithilfe eines speziellen Moleküls, das von Mission Therapeutics entwickelt wurde, um die Wirkung des Enzyms in Dopamin-produzierenden Neuronen zu blockieren.

Wie bei Knockout-Mäusen führte die Hemmung des Enzyms zu einer erhöhten Clearance funktionsgestörter Mitochondrien und geschützter Dopamin-produzierender Neuronen.

„Die beiden experimentellen Strategien zusammen sind viel überzeugender als jede einzelne für sich“, sagte Simon, der auch Professor für Neurowissenschaften an der Harvard Medical School ist.

„Zusammengenommen stützen unsere sehr wichtigen Ergebnisse die Idee, dass die Reduzierung von USP30 weitere Tests auf ihre möglichen krankheitsmodifizierenden Wirkungen bei der Parkinson-Krankheit erfordert.“

Über Neuigkeiten aus der Parkinson-Forschung

Autor: Jacqueline Mitchell
Quelle: Zu deiner Verfügung
Kommunikation: Jacqueline Mitchell – BIDMC
Bild: Bildquelle: Neuroscience News

Ursprüngliche Suche: Offener Zugang.
„Der Abbau oder die Hemmung von USP30 schützt dopaminerge Neuronen in einem Parkinson-Mausmodell„Von Tracy Shih Changfang et al. Naturkommunikation

eine Zusammenfassung

Der Abbau oder die Hemmung von USP30 schützt dopaminerge Neuronen in einem Parkinson-Mausmodell

Mutationen in SNCA, dem Gen, das für α-Synuclein (αSyn) kodiert, verursachen die familiäre Parkinson-Krankheit (PD), und abnormales αSyn ist das wichtigste pathologische Merkmal der idiopathischen Parkinson-Krankheit.

Diese Alpha-Neuropathie führt zu einer mitochondrialen Dysfunktion, die zu einer dopaminergen Neurodegeneration führen kann. PARKIN und PINK1, mutiert bei der autosomal-rezessiven Parkinson-Krankheit, regulieren die bevorzugte Selbstreinigung von dysfunktionalen Mitochondrien („Mitophagen“), indem sie die Ubiquitinierung mitochondrialer Proteine ​​stimulieren, ein Prozess, dem die Mitophagie über USP30 entgegenwirkt.

Hier zeigen wir den Verlust von USP30 in ihnen USB30 Knockout-Mäuse schützen vor Verhaltensdefiziten und führen zu einer erhöhten Abschwächung, einem verringerten Phospho-S129-αSyn und einer Abschwächung des αSyn-induzierten SN-dopaminergen neuronalen Verlusts. Diese Beobachtungen wurden mit einem wirksamen, selektiven, hirndurchdringenden USP30-Inhibitor, MTX115325, mit guten arzneimittelähnlichen Eigenschaften wiederholt.

Diese Daten stützen nachdrücklich weitere Studien zur USP30-Hemmung als potenzielle krankheitsmodifizierende Therapie der Parkinson-Krankheit.