Neue Beweise für eine schwere neurodegenerative Erkrankung, frontotemporale Demenz

Zusammenfassung: Die genetische Form der frontotemporalen Demenz ist mit einer abnormalen Fettansammlung im Gehirn verbunden, die durch einen gestörten Zellstoffwechsel angetrieben wird. Die Ergebnisse könnten den Weg für neue zielgerichtete Therapien für FTD ebnen.

Quelle: Harvard

Demenz umfasst eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die zu Gedächtnisverlust und kognitiven Beeinträchtigungen führen und weltweit etwa 55 Millionen Menschen betreffen. Trotz ihrer Verbreitung gibt es jedoch nur wenige wirksame Behandlungen, teilweise weil Wissenschaftler immer noch nicht genau verstehen, wie Demenz auf zellulärer und molekularer Ebene entsteht.

Jetzt hat ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der Harvard Medical School und der Harvard T.H. Chan School of Public Health Fortschritte bei der Aufdeckung des Mechanismus hinter einer Art von Demenz gemacht, die früh im Leben auftritt.

In einer Studie, veröffentlicht am 7. Oktober in NaturkommunikationIn dieser Studie entdeckten die Forscher, dass die genetische Form der frontotemporalen Demenz (FTD) mit der Ansammlung bestimmter Fette im Gehirn zusammenhängt – und diese Ansammlung resultiert aus einem Mangel an einem Protein, das in den Zellstoffwechsel eingreift.

Die Ergebnisse, die auf Experimenten mit menschlichen Gehirnzellen und Tiermodellen basieren, liefern neue Einblicke in FTD, die bei der Entwicklung neuer Behandlungen helfen könnten. Darüber hinaus heben die Ergebnisse einen Mechanismus der Stoffwechselstörung hervor, der mit anderen Formen der Neurodegeneration zusammenhängen könnte, sagten die Forscher.

Flugschreiber

Es gibt verschiedene Arten von Demenz, jede mit komplexen Genen, die unterschiedliche Mutationen beinhalten. FTD, die durch den Verlust von Zellen in den Stirn- und Schläfenlappen des Gehirns gekennzeichnet ist, macht 5 bis 10 Prozent der Fälle von Demenz aus. Die genetischen Polymorphismen werden am häufigsten bei Patienten zwischen 45 und 65 Jahren diagnostiziert und treten in der Regel in Familien auf.

In etwa 15 Prozent der Fälle ist FTD mit einer bestimmten Mutation im GRN-Gen verbunden, die dazu führt, dass Gehirnzellen die Produktion eines Proteins namens Progranulin einstellen.

Frühere Studien haben Progranolin mit Teilen der Zelle, den sogenannten Lysosomen, in Verbindung gebracht, die für die Reinigung und andere Stoffwechselaktivitäten in den Zellen verantwortlich sind.

Die Funktion des Proteins, einschließlich seiner Rolle im Lysosom, sei jedoch eine Art Black Box geblieben, sagte Co-Hauptautor Wade Harper, Professor für Molekularpathologie von Burt und Natalie Valley in der Abteilung für Zellbiologie am Blavatnik-Institut der HMS .

Harper arbeitete an der Studie mit den Co-Hauptautoren Tobias Walther und Robert Faris Jr. zusammen, die Professoren für Zellbiologie an der HMS und Professoren für molekularen Stoffwechsel an der Harvard Chan School waren, als sie die Forschung durchführten, sowie mit den Hauptautoren Sebastian Poland, a ehemaliger wissenschaftlicher Mitarbeiter am Farese & Walther Lab, und Sharan Swarup, ehemaliger wissenschaftlicher Mitarbeiter am Harper Lab.

Die Forscher fanden zunächst heraus, dass menschliche Zelllinien und Gehirne von Mäusen mit Progranulinmangel sowie Gehirnzellen von FTD-Patienten eine Ansammlung von Gangliosiden aufwiesen – Lipide, die im gesamten Nervensystem verbreitet sind.

Als nächstes verwendete das Team eine neu entwickelte Lysosomen-Reinigungstechnik, um die Arten und Mengen der darin enthaltenen Proteine ​​und Lipide zu analysieren.

Mit dieser Technik fanden die Wissenschaftler heraus, dass Lysosomen in diesen Zellen und Geweben, die FTD-betroffenen Gehirnen entnommen wurden, die Progranulinspiegel sowie niedrigere als normale Spiegel einer Fettsubstanz namens BMP senkten, die zum Abbau von Gangliosiden erforderlich ist, a gemeinsames Fett. Es kommt im zentralen Nervensystem vor.

Als die Forscher den Zellen jedoch BMP hinzufügten, stellten sie fest, dass diese Zellen viel weniger Ganglioside ansammelten.

Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass das in Lysosomen gefundene Progranulin dazu beiträgt, die BMP-Spiegel aufrechtzuerhalten, die erforderlich sind, um die Ansammlung von Gangliosiden in Gehirnzellen zu verhindern – eine Ansammlung, die zu Dystonie beitragen kann.

„Wir haben die Rolle von Progranolin bei der Unterstützung des ordnungsgemäßen Abbaus von MRSA aufgedeckt“, sagte Faris und zeigte gleichzeitig, dass es möglich sein könnte, das Problem zu beheben.

„Es wird bereits an Behandlungen gearbeitet, bei denen Patienten eine Progranolinquelle verabreicht wird, und unsere Ergebnisse stimmen mit diesem potenziell therapeutisch vorteilhaften Ansatz überein“, fügte Walther hinzu.

Darüber hinaus könnte es möglich sein, Therapien zu entwickeln, die sich eher auf den Ersatz von BMP als auf Progranulin konzentrieren, sagte er, und damit auf einen anderen Teil des Mechanismus abzielen.

Die Forscher glauben auch, dass ein ähnlicher Lysosomen-abhängiger Mechanismus für neurodegenerative Erkrankungen jenseits von FTD relevant sein könnte – eine Idee, die ihrer Meinung nach auf dem Gebiet rasche Fortschritte macht.

„Das Lysosom kann ein Schlüsselmerkmal vieler Arten von neurodegenerativen Erkrankungen sein – aber es ist möglich, dass diese Krankheiten alle auf unterschiedliche Weise mit dem Lysosom zusammenhängen“, sagte Harper.

Wissenschaftler wissen beispielsweise bereits, dass ein Protein, das an der genetischen Form der Parkinson-Krankheit beteiligt ist, Aspekte der lysosomalen Funktion steuert. Faris fügte hinzu, dass mehr Forschung erforderlich sei, um zu verstehen, wie verschiedene Lipide und Proteine ​​im Zusammenhang mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen mit Lysosomen interagieren.

Jetzt untersuchen Forscher mehrere Gene, die mit der lysosomalen Funktion assoziiert sind, einschließlich derer, die mit lysosomalen Speicherkrankheiten assoziiert sind, um Verbindungen zwischen ihnen zu finden.

Die zentrale verbleibende Frage ist, wie Progranulin die BMP-Spiegel im Gehirn erhöht. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Schritte des Mechanismus, den das Team entdeckt hat, weiter aufzuklären und zu erklären, wie sich die Fettansammlung in einen kognitiven Rückgang übersetzt.

„Diese Studie demonstriert die Kraft von Zusammenarbeit und Wissenschaft“, sagte Walther. „Mit den richtigen Tools und den richtigen Detailfragen kann man manchmal Unerwartetes ans Licht bringen.“

siehe auch

Finanzen und Authoring

Weitere Autoren sind Johannes Ampau, Pedro Malla, Ruth Richards, Alexander Fisher, Shubham Singh und Joao Paulo von der HMS und der Harvard Chan School. Jitika Agrawal und Andrew Nguyen von der St. Louis University School of Medicine; Salvatore Spina, Alyssa Nana, Leah Greenberg und William Seeley von der University of California, San Francisco; Michel Surma und Christian Klose von der Lipotype GmbH.

Die Studie wurde vom Bluefield to Cure FTD Project, den National Institutes of Health (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, der Aligning Science Across Parkinson Initiative (ASAP-000282), den Canadian Institutes of Health Research und Howard unterstützt Hughes Medizinisches Institut.

Offenlegungen: Wade Harper ist Gründer und Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Caraway Therapeutics Inc. und Gründungsmitglied des wissenschaftlichen Vorstands von Interline Therapeutics Inc. Robert Faris Jr. bietet seine Dienste dem Board of Directors des Bluefield to Cure FTD-Projekts kostenlos an. Tobias Walther ist Gründer und Vorsitzender des wissenschaftlichen Beirats der Antora Bio Inc.

Über diese FTD und Neuigkeiten aus der Genetikforschung

Autor: Ekaterina Beschewa
Quelle: Harvard
Kontakt: Ekaterina Besheva – Harvard
Bild: Das Bild ist gemeinfrei

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„GRN-Genmangel führt zu einer Streptokokken-ErkrankungGeschrieben von Wade Harper et al. Naturkommunikation

Zusammenfassung

GRN-Genmangel führt zu einer Streptokokken-Erkrankung

Haploinsuffizienz von GRÜN Es verursacht frontotemporale Demenz (FTD). Das GRÜN Locus produziert Progranulin (PGRN), das in lysosomale Granulin-Polypeptide zerlegt wird. Die Funktion von Lysosomen und warum ihre Abwesenheit zu Neurodegeneration führt, ist unklar.

Hier entdecken wir, dass menschliche Zellen und Gehirne von PGRN-defizienten Mäusen sowie menschliche Frontallappen von GRÜNFTD-Mutation Patienten mit erhöhten Spiegeln von Gangliosiden, Glykosphingolipiden, die Sialinsäure enthalten.

In diesen Zellen und Geweben waren die Konzentrationen von lysosomalen Enzymen, die Ganglioside abbauen, normal, aber die Konzentrationen von Phosphat (BMP), einem Lipid, das für den Gangliosidabbau benötigt wird, nahmen bei PGRN-Mangel ab.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Granulat erforderlich ist, um die BMP-Spiegel aufrechtzuerhalten, um den Gangliosidkatabolismus zu unterstützen, und dass ein PGRN-Mangel in Lysosomen zu Gangliosideose führt.

Die Akkumulation von lysosomalen Glykosiden kann zur Neuroinflammation und neurodegenerativen Anfälligkeit beitragen, die bei FTD aufgrund von PGRN-Mangel und anderen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet werden.